黑色素瘤单细胞转录分析预测药物反应

Moffitt癌症中心的Donald A. Adam Melanoma和皮肤癌高级研究中心的研究人员所做的一项新研究刚刚发布了一项新研究的发现，这些发现揭示了单细胞水平的差异可以预测对初始BRAF抑制剂治疗的反应，并利用它们差异可能会改善患者的预后。由于包括BRAF和MEK抑制剂在内的几种新近批准的靶向治疗选择，晚期黑色素瘤患者得以更长寿。但是，由于遗传变异，患者对相同治疗的反应通常会有所不同。黑色素瘤因患者而异，但是遗传变异性在单个肿瘤的不同细胞之间也很普遍。

这项新研究的发现最近发表在EBioMedicine上，标题为“ 利用转录动力学改善黑色素瘤中的BRAF抑制剂反应 ”。

该研究小组通过分析黑色素瘤细胞系和患者样品中单细胞的RNA表达模式，评估了黑色素瘤细胞的变异性及其对BRAF抑制剂治疗的反应。他们发现黑素瘤细胞可以以不同的基因表达模式驻留在四个不同的状态中。他们的分析预测如下：

状态1：分裂频率更高且对BRAF抑制剂更敏感的细胞

状态2：MAPK信号转导水平较高的增殖较少的细胞

状态3：富含可表达EGFR，c-JUN和Axl基因的细胞，并且对BRAF抑制剂的耐药性更高

状态4：正在经历细胞死亡的细胞

所有黑素瘤患者中约有一半具有BRAF基因突变，可促进癌症生长。靶向BRAF和下游信号蛋白MEK的药物可显着改善患者预后，但是晚期黑色素瘤患者很少能用这些药物治愈，大多数最终会产生耐药性和复发。但是，某些患有BRAF突变的黑色素瘤的患者可以使用BRAF或MEK抑制剂成功撤退。Moffitt的研究人员想确定单个肿瘤细胞之间的差异如何导致某些患者对BRAF / MEK抑制剂产生更好的反应。

在当前的研究中，研究人员发现，维持药物敏感性状态1内的细胞群对于维持药物敏感性至关重要。状态1内缺乏细胞群的细胞系对BRAF抑制剂的治疗更具抵抗力，无法成功地被BRAF抑制剂挑战。

作者写道：“我们的分析表明，黑色素瘤细胞系和患者标本由> 3个转录上不同的状态组成。” “细胞状态组成是根据BRAF抑制剂疗法和药物假期而动态调节的。预测治疗反应的转录状态组成。利用不同转录状态之间的适应性差异来开发数学模型，从而优化治疗方案以保留对药物敏感的人群。体内验证表明，个性化的适应性给药方案优于连续或固定的间歇性BRAF抑制剂方案。”

这些观察结果与进化原理一起用于创建数学模型，以表明可以通过使用自适应给药时间表将药物敏感细胞群维持在状态1中。通常，以连续给药方案治疗黑素瘤患者，目的是尽快杀死许多癌细胞。这种连续给药方法常常导致耐药性肿瘤细胞群的发展。在适应性给药方案中，是否维持或开始药物治疗的决定是基于预测的肿瘤生长和个体因素。

“我们的目标是实现最初的肿瘤缩小，然后在肿瘤内维持敏感细胞，防止更具抵抗力的细胞状态不受控制地扩张，”首席研究研究员Inoffe博士说，他是莫菲特肿瘤学系的成员生物学。

研究人员通过显示与标准连续给药方案相比，适应性给药方案可产生更强的抗肿瘤反应，从而在小鼠实验中验证了其数学模型。他们希望他们在细胞系和小鼠模型中的研究能够改善患者的治疗方法。

Smalley总结说：“我们的发现进一步提供了概念证明，即可以通过适应性安排FDA批准的现有药物来延迟耐药性，并具有减少药物暴露和对患者毒性的优势。”

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